События пятой части Devil May Cry происходят спустя многие годы после предыдущей части. Неро потерял свою демоническую руку и основал собственное бюро по ловле демонов, в чём ему помогает ремесленница Нико – новая героиня серии, которая обеспечивает Неро разными протезами, каждый из которых открывает новые боевые возможности.